共价先导化合物筛选与优化Screening and optimization of Covalent lead compounds
技术平台
在“难成药”靶点逐渐成为创新突破关键方向的背景下，传统依赖纯化蛋白的筛选模式难以还原分子在真实细胞环境中的结合行为，常常导致命中效率不高、优化路径反复、选择性风险滞后显现。共价配体新结构筛选与优化（Covalent Ligand Screening）平台，以活细胞体系为核心，打通从早期共价命中发现、结构精细优化到靶点占据率定量验证的完整技术链路，在复杂生物背景下精准识别有效结合位点，显著提升Hit-to-Lead转化效率，并以可量化的机制与占据数据支持药效与安全性评估，加速高质量共价先导分子的确定与项目推进。
技术流程
平台特点
√无需蛋白纯化：适用于难以纯化的靶点，包括膜蛋白、转录因子以及泛素相关酶
√高通量靶点与位点解析：单次实验即可评估 2–5 个靶点 及 50–100 个潜在结合口袋
√基于 PRM 的定量分析：对靶点结合占据率和选择性进行准确且可重复的定量测量
√高命中率：在活细胞中进行共价反应，可捕捉动态且较弱的相互作用，命中率最高可达约 1%
自主IP的共价化合物库
AI 模块化设计：
药效基团 + 共价弹头，AI 自主设计合成，兼顾成药性与可合成性
多类型共价弹头：
丙烯酰胺、炔酰胺、氯乙酰胺、磺酰氟，覆盖 Cys / Tyr /
Ser 等氨基酸残基
高化学多样性：
低结构冗余，平均 Tanimoto 指数约 0.3
类药性 + 自主 IP：
遵循 Lipinski 五规则，300–500 Da，核心化合物拥有
IP，适配临床前快速推进与对外授权
化学蛋白质组学自动化工作站（AutoProtChemix）
全流程自动化制备：
从细胞到肽段的标准化、流程化制备，实现 >90% 目标蛋白富集与肽段回收
高稳定性定量输出：
肽段质谱定量重现性高，CV < 20%，适配大规模组学比较分析
高通量 · 高效率 · 低成本：
单次最多 96 个样品，平均20min/样品，整体成本降低约 80%
多体系广泛适用：
适用于肿瘤细胞系、原代细胞及组织样本等复杂生物体系
项目经验
Discovery of Potent, Allosteric GSTO1 Covalent Inhibitors with a New Binding Mode. J. Med. Chem. 2025, 68, 24075-24093.
该分子由 ChomiX 平台发现，ChomiXTargetTM平台支持机制研究，ju11net九州体育生物作为共同通讯单位
DIA/PRM-ABPP驱动 GSTO1 新型别构共价抑制剂的高效发现突破 GSTO1 抑制剂瓶颈：
GSTO1（谷胱甘肽 S-转移酶）参与氧化还原调控、炎症信号及肿瘤耐药机制，其异常表达与多种癌症及炎症疾病密切相关。DIA/PRM-ABPP技术通过解析活细胞中GSTO1新型别构口袋，产出高稳定性、强活性的新一代共价抑制剂，成功解决传统共价抑制剂代谢不稳定的难题。
